青少年糖尿病肾病治疗新靶标有哪些？

　　早期糖尿病肾病(DKD)常见于青少年2型糖尿病(T2D)，青少年2型糖尿病患者DKD进展风险高于成年出现的相同患病时长的2型糖尿病患者。河南誉美肾病医院病区医生原医生说，下文综述T2D患者早期DKD的新治疗靶标。

　　1、胰岛素抵抗

　　胰岛素抵抗可导致肾血流动力学改变，包括交感神经系统兴奋、高血压、加速肾微血管动脉粥样硬化。曾经有研究报道过胰岛素敏感性、蛋白尿和eGFR三者间的关系，发现成人T2D患者胰岛素敏感性越高，蛋白尿出现的几越小。河南誉美肾病医院病区医生原医生说，随着各种研究报道了胰岛素敏感性与蛋白尿的关系，稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)四分位数高的成年男性T2D患者蛋白尿发生较高，以及HOMA-IR和微量白蛋白尿超过5年的纵向关系，成人T2D患者胰岛素敏感性和DKD间的关系也越来越受到认可。

　 　调整生活方式(饮食和锻炼)、药物治疗如二甲双胍可改善胰岛素敏感性，也是肾脏研究一直探索的问题。BARI-2D研究显示：接受胰岛素增敏剂治疗的老 年冠状动脉疾病和2型糖尿病患者的DKD并无改善，接受二甲双胍治疗的成人2型糖尿病和CKD5期的患者，全因死亡风险显著增加。虽然这些研究显示，胰岛 素增敏剂对2型糖尿病患者的DKD并无改善，但是，他们发现，具有多种心血管危险因素和长期肾病的老年患者群体对胰岛素敏感性变化的反应低于青少年2型糖 尿病早期DKD患者。因此，提高青少年2型糖尿病患者胰岛素敏感性可能有利于肾脏健康，值得进一步研究。

　　2、尿酸

　 　血尿酸是T2D患者公认的DKD危险因素。T2D患者血尿酸浓度高于非糖尿病患者。此外，过剩的葡萄糖经多元醇旁路内源性产生的果糖代谢，与ATP耗 竭、嘌呤核苷酸转换产生的尿酸有关。动物研究表明阻断尿酸生成可避免肾小管间质损伤，意味着尿酸与DKD有着因果关系。对肾功能正常、无明显蛋白尿的意大 利成年T2D患者进行研究发现，伴高尿酸血症患者在5年随访期间患CKD的风险明显高于不伴高尿酸血症患者。患DKD的成人T2D患者，血尿酸可预测 DKD进展。

　　河南誉美肾病医院病区医生原医生说，从 肾治疗角度来看，RENAAL研究的事后分析发现可促进尿酸经尿排泄，降低血尿酸水平，改善20%的肾脏损伤。直接降低血尿酸水平的黄嘌呤氧化酶抑 制剂，如别嘌呤醇可显著降低T2D患者蛋白尿、微量白蛋白尿、维持肾功能、降低心血管疾病风险。血尿酸与青少年2型糖尿病的关系还需大量研究，以确定血尿 酸在儿科T2D患者的病理生理作用。PERL研究是对接受别嘌醇治疗的伴蛋白尿或肾功能降低的T1D患者进行的一项多、双盲、随机临床试验，确定降低 血尿酸对肾脏和心血管的保护性影响。如果PERL结果较好，在青少年T2D患者中应予以考虑做类似的研究。

　　3、抗利尿激素

　 　精氨酸加压素(AVP)可调节体液状态、对正常、患病患者的生脏、心血管也有影响。输注AVP可引起高血压，肾小球高滤过和蛋白尿。但是，由于AVP分 子相对较小，半衰期较短，AVP检测是一大技术难题。APV同一前体分子产生的和肽素更为，被认为是AVP的替代标记物，可评估各种疾病的流体和 渗透状态。成人T2D患者AVP浓度高于常人。血浆AVP高可刺激加压素V1A受体释放，可能会诱发糖尿病心血管和肾脏并发症。例如，Fenske等，近 日报道称和肽素与成年T2D患者心血管疾病和死亡密切相关。Riphagen等也报道了类似结果，ZODIAC-31研究发现，和肽素与成人2型糖尿病 患者心血管以及各种原因导致的死亡肽素有关。和肽素还与成人2型糖尿病患者GFR降低，高血压，心血管疾病相关。

　　据我们了解，有关和肽素与青少年T2D患者肾病间的联系尚无报道。随着vaptans(加压素受体拮抗剂)的应用，加压素系统不仅可以调节，还可以成为新的潜在治疗靶标。Vaptans耐受性好，常见的不良反应有口干，口渴，日间排尿增加。

　　4、ACE2和脑啡肽酶

　 　肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)是DKD另一重要系统。然而，RAAS抑制对T2D患者DKD进展的避免或延缓效果不如T1D患者。虽然一项初 级预防研究未能证明RAAS抑制剂的益处，另外一项研究显示RAAS双通道阻断的危害，但血管紧张素转化酶2(ACE2)的出现改变了我们对RAAS的理 解，引入了新的潜在治疗靶标。ACE2存在于大多数组织，但在肾脏尤其丰富，可切去血管紧张素II C-末端氨基酸残基，形成七肽(1-7)的血管紧张素1-7，对抗血管紧张素II产生的不良反应从而保护肾脏。血管紧张素1-7还可降低氧化应激，减少炎 症和降低脂毒性。

　　糖尿病动物模型与血管紧张素Ⅱ过度活动 有关，并与下调管ACE2的一些研究发现显著蛋白尿和肾小管损伤。此外，足细胞ACE2活性可延缓DKD发展，是抵抗糖尿病相关血管紧张素II活动过度的 潜在机制。实际上，管状ACE2表达减少可诱发DKD，ACE2活性与成年DKD患者血糖和肾小球滤过(GFR)有关。鉴于该原因，ACE2已经成 为一种潜在的治疗靶标，使用重组ACE2和Mas受体调节剂减少DKD进展已取得初步进展。

　 　与RAAS系统密切相关的是利钠肽(NP)系统，可反调节RAAS系统。脑啡肽酶可降解利钠肽。脑啡肽酶抑制剂(NEPi)引起尿钠排泄，血管舒张，降 低肾小球内压和蛋白尿。NEPi与 RAAS双通道阻断联合使用可产生NEPi/RAASi联合剂，增强肾脏保护功能。虽然，迄今为止，尚无有关NEPi或NEPi/RAASi的大规模人体 试验研究，但动物模型研究显示出可喜的成果。例如，5/6肾切除模型(单侧肾切除术动物模型、局部梗死或剩余肾两极截段)、AVE7688模型、血管肽酶 阻断ACE和NEP模型，可增加肾脏一氧化氮的合成，减少内皮素-1的合成，增加管状ANP释放，从而降低肾血管收缩，蛋白尿，肾小球硬化症和肾间质纤维 化。

　　PARADIGM-HF研究发现，LCZ696(联合血管紧张素抑制剂脑啡肽酶)在降低成年伴或不伴糖尿病心衰患者死亡和住院风险方面优于。尚无有关使用该新类别药物的肾脏预后的研究报道。

　　5、钠-葡萄糖协同转运蛋白2

　 　另一重要的新兴治疗靶标是抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2。该类药对T2D和T1D患者都有很好的肾脏保护作用。成年T1D患者，SGLT2抑制剂 empagliflozin可通过管球反馈机制显著肾脏高滤过。SGLT2抑制剂可阻止近端肾小管葡萄糖和钠的重吸收，增加到达致密斑的钠量，从 而降低GFR和入球小动脉收缩时肾血流量(RBF)。此外，EMPA-REG RENAL研究发现，empagliflozin耐受性较好，可降低成年2型糖尿病CKD患者HbA1c水平，对伴或不伴DKD患者具有重要的血压和抗蛋 白尿作用。

　　近日，EMPAREG OUTCOME试验，对来自42个的7000例患者进行平均3.1年的观察研究，结果表明，empagliflozin是一个通过降低血糖减少复合 性心血管疾病的治疗方法(定义标准为：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性中风的次发生时间)。据我们所知，尚无有关SGLT2抑制剂2型糖尿 病患者肾脏高滤过的研究报道，但是，SGLT2抑制剂对管状肾小球反馈机制的影响很有可能类似于T1D。

　 　文献来源：Diabetic Kidney Disease in Adolescents With Type 2 Diabetes: New Insights and Potential Therapies.Curr Diab Rep. (2016); 16: 11.